2022年3月10日，全球首位接受轉(zhuǎn)基因豬心臟移植患者離世，距手術(shù)約2個(gè)月。然而這位世界上第一個(gè)擁有豬心的人，究竟是怎么死的，完全成謎。柳葉刀頂尖科學(xué)家花了整整一年時(shí)間，原因終于找到了！
(資料圖片僅供參考)
真的很遺憾！
首先致敬這位病人，為人類醫(yī)學(xué)事業(yè)做出了貢獻(xiàn)。
這次患者存活了2個(gè)月，已經(jīng)有了很大的進(jìn)步。
1984年，一個(gè)瀕臨死亡的嬰兒曾移植了一顆狒狒的心臟，活了21天。
后來(lái)幾十年，研究者在狒狒身上進(jìn)行了大量的豬心移植手術(shù)，存活時(shí)間最長(zhǎng)的超過(guò)900天[1]。
不得不說(shuō)，人與狒狒的差異還是十分巨大的。
人與人之間的心臟移植已經(jīng)取得了不錯(cuò)的預(yù)期生存率：
中國(guó)一年的生存率在97%左右，三年生存率大于90%，五年生存率大于85%。不僅高于國(guó)際平均水平，也高于美國(guó)。當(dāng)然，這不是技術(shù)差距，因?yàn)橹袊?guó)每年心臟移植手術(shù)大約500例左右，而美國(guó)每年是2000~3000例。中國(guó)擁有更多患者死于心臟衰竭，而沒(méi)有器官移植的機(jī)會(huì)。
心臟移植存活率也存在兩性差異（以下是10年前國(guó)際平均數(shù)據(jù)）：
1年:88.0%(男性)，86.2%(女性)
3歲:79.3%(男性)，77.2%(女性)
5歲:73.2%(男性)，69.0%(女性)
可以看出，人類異種移植還需要較長(zhǎng)的路要走。
全球首例接受豬心臟的患者之所以選擇豬心移植，是由于他心力衰竭和心律不齊，不符合人類心臟移植或心臟泵的條件，所以不得不選擇豬心。
為什么要用豬的心臟，而不用其它靈長(zhǎng)類的呢？
其實(shí)，醫(yī)學(xué)研究者，最開(kāi)始考慮的的確是黑猩猩，它們不僅和人類有著最近的親緣關(guān)系，器官大小相近，而且血型也匹配。但由于黑猩猩是瀕危動(dòng)物，所以才選擇其它物種替代。
后來(lái)研究者拿狒狒嘗試過(guò)，但心臟過(guò)小，O型血罕見(jiàn)，生育期長(zhǎng)，這些都不合適。
除此之外，其它靈長(zhǎng)類也和人類有著很多共患疾病，會(huì)增加疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)。
而豬相對(duì)來(lái)說(shuō)，和人類有著較近的系統(tǒng)發(fā)育，但又遠(yuǎn)到足夠降低大多數(shù)共患基因疾病風(fēng)險(xiǎn)（大約8000萬(wàn)年的親緣差距）。
除此之外，豬心臟大小適中，妊娠期相對(duì)較短，產(chǎn)仔數(shù)較大，易于繁殖，容易獲得，價(jià)格低廉，適用基因編輯工具CRISPR……總的來(lái)說(shuō)，二師兄幾乎是完美的異種器官來(lái)源。
而在非人體試驗(yàn)中，科學(xué)家已經(jīng)通過(guò)把豬移植在狒狒身上，進(jìn)行了很多的嘗試。例如本次給患者進(jìn)行手術(shù)的醫(yī)生，在此之前，已經(jīng)給50只狒狒做過(guò)豬心移植手術(shù)[2]，可達(dá)到兩年的生存周期。
患者死亡的具體原因正在等待解剖結(jié)果，但它可能是極其復(fù)雜的綜合原因，總體上來(lái)說(shuō)，可能有以下幾點(diǎn)：
1、異種感染：
“人畜共患病”病原體（包括內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒）是異種感染的最大威脅，這些微生物和內(nèi)源性病毒可能導(dǎo)致致命感染，同時(shí)異種感染也會(huì)導(dǎo)致器官排斥。
但作為如此重要的器官移植手術(shù)，異體病原體應(yīng)該會(huì)得到最大程度的解決。例如，本次移植的豬心臟便淘汰了數(shù)十個(gè)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。
2、器官排斥：
異種移植的排斥反應(yīng)，往往比人與人之間嚴(yán)重很多，甚至可能導(dǎo)致立即死亡。
主要反映為：
超急性排斥反應(yīng)、急性血管排斥反應(yīng)、細(xì)胞排斥反應(yīng)，以及慢性排斥反應(yīng)。
快速、暴力的超急性排斥反應(yīng)源于異種反應(yīng)性天然抗體(XNAs)[3]，以疫球蛋白M為主，反應(yīng)過(guò)程會(huì)導(dǎo)致移植器官內(nèi)皮損傷、炎癥、血栓形成和壞死，其通過(guò)體液免疫迅速傳遍全身。
所以，這又稱為全身炎癥反應(yīng)綜合征，，宿主可在術(shù)后幾分鐘到一個(gè)小時(shí)內(nèi)死亡。
XNAs發(fā)生超急性排斥反應(yīng)時(shí)，靶向的是一種半乳糖（galactose-alpha-1,3-galactose，縮寫(xiě)αGal）
這種半乳糖的酶在絕大多數(shù)非靈長(zhǎng)類都存在，當(dāng)然也在豬身體內(nèi)存在。所以人體會(huì)把豬身上的αGal視為抗原。人失去了相關(guān)蛋白表達(dá)的GGTA1基因，所以會(huì)把豬身上的相關(guān)蛋白視為具有嚴(yán)重威脅的入侵抗原體。
本次異種移植，醫(yī)生提前修飾了豬心臟細(xì)胞中表達(dá)半乳糖蛋白的GGTA1基因（同時(shí)修飾的還有CMAH和β4GalNT2基因）。患者術(shù)后三天反應(yīng)良好，且存活了兩個(gè)月，可見(jiàn)修飾相關(guān)基因后，取得不錯(cuò)的效果。
但也不能絕對(duì)保證沒(méi)有發(fā)生超急性排斥反應(yīng)，因?yàn)樵摲磻?yīng)也有很高比例在3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，甚至在幾個(gè)月1年后發(fā)生。
急性血管排斥反應(yīng)大致在術(shù)后2~3天發(fā)生，原因比超急性排斥反應(yīng)復(fù)雜很多（有的也與XNAs有關(guān)）。該反應(yīng)需要從頭合成蛋白質(zhì)，通過(guò)豬心臟內(nèi)皮細(xì)胞和患者的抗體、巨噬細(xì)胞和血小板之間發(fā)生相互作用。
這種反應(yīng)表現(xiàn)主要表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)，如巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和自然殺傷細(xì)胞浸潤(rùn)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成，以及血管壁的纖維素性樣壞死 。
細(xì)胞排斥反應(yīng)同樣是由XNAs引發(fā)的，基于細(xì)胞免疫，強(qiáng)度受限于不同種動(dòng)物之間肽的差異。
慢性排斥反應(yīng)原因更為復(fù)雜，機(jī)制也不是十分清楚，主要表現(xiàn)為低水平的特異性免疫持續(xù)破壞，引起血管炎癥，導(dǎo)致硬化、變窄，最終導(dǎo)致供體器官的衰竭。
不過(guò)慢性排斥反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間，主要在幾個(gè)月之后。
本次豬心臟移植所修飾和敲除的10多個(gè)基因，還包括參與逃避自然殺傷細(xì)胞和抗炎基因的，以及與補(bǔ)體、凝血級(jí)聯(lián)相關(guān)的基因。
其實(shí)醫(yī)學(xué)研究者已經(jīng)盡量針對(duì)性解決人類已知可能器官排斥的原因。
但患者依舊死亡，的確令人遺憾。
這例手術(shù)其實(shí)頗為嚴(yán)謹(jǐn)，為了讓豬心臟適應(yīng)人類身體，除了修改包括GGTA1基因在內(nèi)的10基因，敲除或滅活生長(zhǎng)基因在內(nèi)的4個(gè)基因。為了讓人體免疫系統(tǒng)能耐受外來(lái)組織，還插入了6個(gè)人類的基因。
作為首例豬心臟移植患者，在移植后三天情況良好，當(dāng)初醫(yī)學(xué)界一度振奮。
這個(gè)手術(shù)的成功，被認(rèn)為解決人類器官危機(jī)更近了一步。
時(shí)隔一年，柳葉刀的科學(xué)家，有了更加確定的結(jié)果[3] ：
對(duì)于這些原因，科學(xué)家更加傾向認(rèn)為最后一個(gè)原因?yàn)橹鳎蔷褪撬浦驳呢i心中存在病毒。
但個(gè)人認(rèn)為，其它的原因也是不容忽視的。即便豬心沒(méi)有存在病毒，要解決抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、以及異體免疫反應(yīng)，都還有很長(zhǎng)的一段路需要走。
豬心首次移植在人類身上，的確是跨時(shí)代的意義，它打開(kāi)了全新的格局。
希望研究者能盡可能解決死亡問(wèn)題，這樣異種移植有可能打開(kāi)一個(gè)嶄新的世界。
總的來(lái)說(shuō)，找出死亡原因是無(wú)比重要的。
其實(shí)，作為豬器官移植的第一人，本身就帶著“小白鼠”的性質(zhì)，雖然很遺憾，但他也算是為了人類的醫(yī)學(xué)事業(yè)做出貢獻(xiàn)了。
致敬。
參考
^Gianello P . Xenotransplantation: past, present and future[M]. 2013.
^ "In 1st, US surgeons transplant pig heart into human patient". Associated Press. 2022-01-10. Retrieved 2022-01-10.
^MD Dooldeniya, Warrens A N . Xenotransplantation: where are we today?[J]. Journal of the Royal Society of Medicine, 2003, 96(3):111-7.
^Mohiuddin M M, Singh A K, Scobie L, et al. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report[J]. The Lancet, 2023.