2023年5月，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了一款用于預(yù)防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的疫苗，很多人稱之為「首個(gè)」獲批的RSV疫苗。
(資料圖)
然而，事實(shí)上這款疫苗其實(shí)并非首個(gè)獲批的RSV疫苗，此前也有RSV疫苗獲批，但那時(shí)候的RSV疫苗卻并沒(méi)有真正做到「預(yù)防」疾病……
【「輕微」的疾病】
呼吸道合胞病毒是一種負(fù)義單鏈RNA病毒，其10個(gè)基因共計(jì)編碼11種蛋白質(zhì)[1]，其名稱來(lái)源于病毒表面一種被稱之為「F蛋白」的膜融合蛋白會(huì)導(dǎo)致被感染細(xì)胞與臨近的細(xì)胞融合形成「合胞體（多核細(xì)胞）」，因此叫「合胞病毒」[2]。
在病毒基因中還有兩種非結(jié)構(gòu)性蛋白非常重要，「NS1」和「NS2」基因?yàn)榉墙Y(jié)構(gòu)啟動(dòng)子基因，NS1和NS2兩種非結(jié)構(gòu)性蛋白共同抑制「細(xì)胞凋亡」和「干擾素反應(yīng)」[1]。
圖源：Nature Reviews Microbiology
RSV和很多呼吸道病毒一樣，通過(guò)呼吸道分泌物傳播，并且能在物體表面存活「數(shù)小時(shí)」[3]，并通過(guò)污染手部后觸摸眼睛、鼻子或嘴巴導(dǎo)致感染和后續(xù)傳播。
感染后的癥狀跨度很大，很多人甚至是無(wú)癥狀感染，有癥狀感染既可能出現(xiàn)輕微的上呼吸道感染癥狀（如流涕、噴嚏、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等）也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的下呼吸道感染（肺炎等），其中「兒童」和「老人」以及「基礎(chǔ)病患者」感染后具有更高的重癥風(fēng)險(xiǎn)，而且RSV是導(dǎo)致嬰兒急性下呼吸道感染最常見(jiàn)原因及1歲以下嬰兒死亡的主要原因[4]。
盡管大多數(shù)RSV感染的癥狀都比較輕微，但就是因?yàn)槠淠軌蛄己玫膮f(xié)調(diào)「致死性」和「?jìng)鞑ツ芰Α沟年P(guān)系，因此助長(zhǎng)了其在全球的傳播，結(jié)果就是每年在全球大約引發(fā)6400萬(wàn)病例和約16萬(wàn)人死亡[5]。
其中，數(shù)據(jù)顯示美國(guó)估計(jì)每年有6萬(wàn)~16萬(wàn)名老年人因RSV引起的肺部感染住院，其中約有6千~1萬(wàn)人死于RSV感染5；從全球來(lái)看，工業(yè)化國(guó)家（發(fā)展中國(guó)家數(shù)據(jù)缺失）每年會(huì)發(fā)生150萬(wàn)例RSV相關(guān)的老年人急性呼吸道感染病例，約33.6萬(wàn)人住院，1.4萬(wàn)院內(nèi)死亡[6]。
面對(duì)如此嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，很多科研機(jī)構(gòu)都在研發(fā)針對(duì)RSV的疫苗，甚至數(shù)十年前就開(kāi)始了相關(guān)疫苗的開(kāi)發(fā)。
【「失敗」的疫苗】
呼吸道合胞病毒其實(shí)在1956年就被發(fā)現(xiàn)了，這也給人類提供了很好的機(jī)會(huì)及早開(kāi)始進(jìn)行疫苗研制。
不過(guò)有意思的是，最開(kāi)始RSV是分離自黑猩猩，并將其命名為「黑猩猩鼻炎病毒（chimpanzee coryza virus）」，1年后美國(guó)醫(yī)生兼病毒學(xué)家羅伯特·M·查諾克（Robert M. Chanock）在患有呼吸道疾病的人類幼崽（嬰兒）體內(nèi)分離出這種病毒[7]。之后將其更名為「人正肺病毒」和「人呼吸道合胞病毒」。
呼吸道合胞病毒，圖源：PHIL CDC
病毒分離成功后，在疾病防控需求和發(fā)現(xiàn)自然感染所獲得的免疫反應(yīng)并不能提供很好保護(hù)導(dǎo)致「再感染」很常見(jiàn)[8]的背景下，科學(xué)家們就緊鑼密鼓的啟動(dòng)了RSV疫苗的研制，很快在1960年就批準(zhǔn)了首個(gè)RSV疫苗——FI-RSV。
「FI-RSV」是一種采用經(jīng)典福爾馬林滅活方式制備的RSV全病毒滅活疫苗，并采用鋁佐劑增強(qiáng)其免疫原性。研究發(fā)現(xiàn)這種疫苗耐受性良好，可以為兒童進(jìn)行接種。
但很遺憾，最終的結(jié)果并不像很多滅活疫苗那樣理想，甚至可以說(shuō)它完全不配稱之為「疫苗」！
感染住院的嬰兒，圖源：自費(fèi)購(gòu)買
這種疫苗率先批準(zhǔn)的應(yīng)用對(duì)象是嬰兒，但在疫苗開(kāi)始正式使用后發(fā)現(xiàn)，很多嬰兒在接種疫苗后并沒(méi)有較沒(méi)打疫苗的嬰兒患病風(fēng)險(xiǎn)低，反而在冬季出現(xiàn)了接種過(guò)疫苗的兒童在感染RSV后出現(xiàn)了更嚴(yán)重的疾病！
數(shù)據(jù)顯示：接種過(guò)FI-RSV的患兒中44%患有重度或極重度肺炎，而未接種疫苗的對(duì)照組這一數(shù)據(jù)為5.6%；另一項(xiàng)中心的數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)80%接種過(guò)FI-RSV的嬰兒在感染RSV后需要住院治療，而未接種FI-RSV的嬰兒需要住院的比例僅僅5%，且其中兩名兒童死亡[8-10]。
事后，研究者們認(rèn)為這是一種「疫苗相關(guān)增強(qiáng)型呼吸系統(tǒng)疾病（VAERD）」[11]，可能的原因被歸結(jié)于遲發(fā)性超敏反應(yīng)/Arthus反應(yīng)、產(chǎn)生過(guò)量的非中和抗體、補(bǔ)體在肺部沉積、Th2 免疫反應(yīng)失調(diào)和T細(xì)胞反應(yīng)受損[8,12]。
不僅是滅活疫苗，在此后的一些采用純化F蛋白或牛痘病毒重組F蛋白疫苗也發(fā)現(xiàn)了類似的情況[13]。
就這樣過(guò)了幾十年，沒(méi)有任何一款RSV疫苗宣告成功。
【「成功」的創(chuàng)新】
盡管RSV滅活疫苗的慘痛教訓(xùn)在一定程度上對(duì)RSV疫苗研發(fā)產(chǎn)生了負(fù)面影響，但對(duì)RSV疫苗的研發(fā)從未停止過(guò)。
在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，基于活病毒（減毒、冷適應(yīng)等）、cDNA（互補(bǔ)DNA）、病毒載體（痘病毒、腺病毒等）、蛋白亞單位（F蛋白、G蛋白——G蛋白是附著蛋白）、合成肽等技術(shù)平臺(tái)的疫苗都進(jìn)行了嘗試，而后還進(jìn)行了重組納米顆粒和mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)[14-16]。
呼吸道病毒疫苗示意圖，圖源：自費(fèi)購(gòu)買
而目前全球?qū)徟脱芯窟M(jìn)展最快的三個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)采用的技術(shù)分別是重組（基于免疫原性更好的融合前構(gòu)象F糖蛋白）和mRNA（信使RNA，抗體靶向F糖蛋白）兩種技術(shù)，這三種RSV疫苗的三期數(shù)據(jù)分別為：
單價(jià)F糖蛋白疫苗[17]：對(duì)≥60歲老年人針對(duì)RSV相關(guān)的下呼吸道感染保護(hù)效力為82.6%（疫苗組7例，安慰劑組40例）；對(duì)嚴(yán)重肺部感染保護(hù)效力為94.1%。
雙價(jià)F糖蛋白疫苗[18,19]：將≥60歲老年人下呼吸道感染后至少出現(xiàn)2種及以上體征和癥狀的保護(hù)效力為66.7%，至少3種及以上體征和癥狀的保護(hù)效力為85.6%；孕婦接種后將嬰兒出生后90天內(nèi)出現(xiàn)RSV相關(guān)的嚴(yán)重下呼吸道疾病保護(hù)效力為81.8%，出生后180天內(nèi)的保護(hù)效力為69.4%。
mRNA疫苗[20]：對(duì)出現(xiàn)下呼吸道感染后癥狀和體征2種及以上癥狀的保護(hù)效力為83.7%。
RSV感染診療，圖源：自費(fèi)購(gòu)買
美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年5月3日，單價(jià)F糖蛋白疫苗正式獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于≥60歲老年人，而這也宣告了全球正式進(jìn)入RSV疫苗時(shí)代，而不再只能通過(guò)價(jià)格昂貴的RSV相關(guān)抗體制品應(yīng)對(duì)這種病毒侵襲了。
當(dāng)然，盡管現(xiàn)在只批準(zhǔn)了老年人接種這款單價(jià)F糖蛋白疫苗，但未來(lái)隨著研究推進(jìn)，兒童也很快能夠通過(guò)相關(guān)疫苗獲益。
【「新疫苗」問(wèn)答】
對(duì)于最新獲批的RSV疫苗，很多常見(jiàn)問(wèn)題在此進(jìn)行解答：
1.中國(guó)批準(zhǔn)這款RSV疫苗了嗎？
答：2023年5月3日在美國(guó)獲批，中國(guó)暫未批準(zhǔn)該疫苗使用，同時(shí)國(guó)內(nèi)也有多家機(jī)構(gòu)在進(jìn)行RSV疫苗研制。
2.這款疫苗的適用人群是誰(shuí)？
答：適用于≥60歲老年人預(yù)防RSV感染所致疾病，預(yù)計(jì)未來(lái)會(huì)隨著研究數(shù)據(jù)累計(jì)批準(zhǔn)更多年齡組人群接種。
3.這款疫苗的效果如何？
答：針對(duì)RSV相關(guān)的下呼吸道感染保護(hù)效力為82.6%（疫苗組7例，安慰劑組40例）；對(duì)嚴(yán)重肺部感染保護(hù)效力為94.1%（疫苗組1例，安慰劑組17例）。
4.疫苗的數(shù)據(jù)為何那么好？
答：由于臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)不同，我們無(wú)法評(píng)定哪款疫苗的效力/效果更好，但由于該疫苗采用了AS01e佐劑，因此效力較高可能和這種佐劑誘導(dǎo)的高免疫原性相關(guān)。
說(shuō)明書截圖，截圖信息來(lái)源：FDA
5.安全性如何？
答：整體安全性良好，但在研究中也發(fā)現(xiàn)一例急性播散性腦脊髓炎（同時(shí)接種了流感疫苗）和一例吉蘭巴雷綜合癥，盡管未確定與疫苗關(guān)聯(lián)但也需要進(jìn)行更多監(jiān)測(cè)（需要注意的是，雙價(jià)F糖蛋白疫苗也出現(xiàn)了2例吉蘭巴雷綜合癥的情況）。
6.不良反應(yīng)有哪些？
答：非常常見(jiàn)（≥10%）的局部不良反應(yīng)為注射部位疼痛（60.9%）；非常常見(jiàn)（≥10%）的全身不良反應(yīng)為疲勞（33.6%）、肌痛（28.9%）、頭痛（27.2%）和關(guān)節(jié)痛（18.1%）。
7.預(yù)計(jì)定價(jià)是多少？
答：暫不清楚該疫苗定價(jià)，但根據(jù)歐盟此前的研究[21]，合理定價(jià)范圍在€16.38至€50.03之間。
如果有其他問(wèn)題，歡迎在評(píng)論區(qū)留言。
參考資料：
[1]Battles, Michael B., and Jason S. McLellan. "Respiratory syncytial virus entry and how to block it." Nature Reviews Microbiology 17.4 (2019): 233-245.
[2]Jha A, Jarvis H, Fraser C, Openshaw PJ (2016). Hui DS, Rossi GA, Johnston SL (eds.). Respiratory Syncytial Virus. SARS, MERS and other Viral Lung Infections. Wellcome Trust–Funded Monographs and Book Chapters. Sheffield (UK): European Respiratory Society. ISBN 978-1-84984-070-5. PMID 28742304
[3]Drysdale, Simon B et al. “Best practice in the prevention and management of paediatric respiratory syncytial virus infection.” Therapeutic advances in infectious disease vol. 3,2 (2016): 63-71. doi:10.1177/2049936116630243
[4]Griffiths, Cameron et al. “Respiratory Syncytial Virus: Infection, Detection, and New Options for Prevention and Treatment.” Clinical microbiology reviews vol. 30,1 (2017): 277-319. doi:10.1128/CMR.00010-16
[5]“Respiratory Syncytial Virus (RSV).” National Institute of Allergy and Infectious Diseases, U.S. Department of Health and Human Services, https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus-rsv#:~:text=RSV%20infection%20is%20estimated%20to,causes%20160%2C000%20deaths%20each%20year.
[6]Shi, Ting, et al. "Global disease burden estimates of respiratory syncytial virus–associated acute respiratory infection in older adults in 2015: a systematic review and meta-analysis." The Journal of infectious diseases 222.Supplement_7 (2020): S577-S583.
[7]Chanock, R. O. B. E. R. T., and B. E. R. N. A. R. D. Roizman. "Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (CCA). I. Isolation, properties and characterization." American journal of hygiene 66.3 (1957): 281-90.
[8]Mejias, Asuncion et al. “The journey to a respiratory syncytial virus vaccine.” Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology vol. 125,1 (2020): 36-46. doi:10.1016/j.anai.2020.03.017
[9]Gerretsen, Hannah E, and Charles J Sande. “Development of respiratory syncytial virus (RSV) vaccines for infants.” The Journal of infection vol. 74 Suppl 1,Suppl 1 (2017): S143-S146. doi:10.1016/S0163-4453(17)30205-0
[10]Murata, Yoshihiko. “Respiratory syncytial virus vaccine development.” Clinics in laboratory medicine vol. 29,4 (2009): 725-39. doi:10.1016/j.cll.2009.07.004
[11]CHIN, JAMES, et al. "Field evaluation of a respiratory syncytial virus vaccine and a trivalent parainfluenza virus vaccine in a pediatric population." American journal of epidemiology 89.4 (1969): 449-463.
[12]Polack, Fernando P., et al. "Production of atypical measles in rhesus macaques: evidence for disease mediated by immune complex formation and eosinophils in the presence of fusion-inhibiting antibody." Nature medicine 5.6 (1999): 629-634.
[13]Bembridge, G P et al. “Recombinant vaccinia virus coexpressing the F protein of respiratory syncytial virus (RSV) and interleukin-4 (IL-4) does not inhibit the development of RSV-specific memory cytotoxic T lymphocytes, whereas priming is diminished in the presence of high levels of IL-2 or gamma interferon.” Journal of virology vol. 72,5 (1998): 4080-7. doi:10.1128/JVI.72.5.4080-4087.1998
[14]Dudas, R A, and R A Karron. “Respiratory syncytial virus vaccines.” Clinical microbiology reviews vol. 11,3 (1998): 430-9. doi:10.1128/CMR.11.3.430
[15]Mejias, Asuncion, et al. "Respiratory syncytial virus vaccines: are we making progress?." The Pediatric infectious disease journal 38.10 (2019): e266.
[16]Qiu, Xirui et al. “Development of mRNA vaccines against respiratory syncytial virus (RSV).” Cytokine & growth factor reviews vol. 68 (2022): 37-53. doi:10.1016/j.cytogfr.2022.10.001
[17]Papi, Alberto, et al. "Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults." New England Journal of Medicine 388.7 (2023): 595-608.
[18]Walsh, Edward E., et al. "Efficacy and safety of a bivalent RSV prefusion F vaccine in older adults." New England Journal of Medicine (2023).
[19]Kampmann, Beate, et al. "Bivalent prefusion F vaccine in pregnancy to prevent RSV illness in infants." New England Journal of Medicine (2023).
[20]Carvalho, Thiago. "mRNA vaccine effective against RSV respiratory disease." Nature Medicine (2023).
[21]Zeevat, F et al. “Exploratory Analysis of the Economically Justifiable Price of a Hypothetical RSV Vaccine for Older Adults in the Netherlands and the United Kingdom.” The Journal of infectious diseases vol. 226,Suppl 1 (2022): S102-S109. doi:10.1093/infdis/jiab118