我們體內(nèi)的免疫細(xì)胞是腫瘤出現(xiàn)時(shí)最天然的保護(hù)傘，在沒(méi)有放療、化療等手段之前，我們只能靠免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤，清除腫瘤。可惜大部分時(shí)候，免疫系統(tǒng)都抵抗不了狡猾的腫瘤細(xì)胞，以失敗告終。
而現(xiàn)在蓬勃發(fā)展的腫瘤免疫療法則是回歸本真，試圖靠藥物或基因編輯技術(shù)重新喚醒免疫細(xì)胞，幫助他們精準(zhǔn)識(shí)別和擊破腫瘤細(xì)胞并且不傷害自身的健康細(xì)胞。這類藥物研發(fā)的關(guān)鍵原理之一，當(dāng)屬免疫細(xì)胞特有的免疫檢查點(diǎn)。我們常聽(tīng)說(shuō)的藥物，比如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、瑞拉利單抗、凱得寧單抗、卡瑞利珠單抗等都是以免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)所設(shè)計(jì)，幾乎每年都有新的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的單抗或多抗上市，再加上正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的這類藥物已多達(dá)126種。
(資料圖片僅供參考)
圖1. 已上市的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗腫瘤藥物（圖片來(lái)源于MedSci）
既然腫瘤發(fā)病率如此之高，這類新型抗腫瘤藥物又越來(lái)越火，我們每個(gè)人都有必要了解一下免疫檢查點(diǎn)到底是什么？這些各種單抗是什么意思？又是怎么跟免疫檢查點(diǎn)關(guān)聯(lián)起來(lái)的？才不至于在需要面對(duì)腫瘤時(shí)一無(wú)所知。
1.免疫檢查點(diǎn)：免疫細(xì)胞不濫殺無(wú)辜的保障
免疫細(xì)胞是抵抗外來(lái)細(xì)菌病毒的最關(guān)鍵屏障，但是一旦敵我不分或者走火入魔后果也是我們難以承受的，比如引發(fā)過(guò)敏、自身免疫性疾病、細(xì)胞因子風(fēng)暴等。我們的免疫系統(tǒng)進(jìn)化出了很多方式來(lái)保證免疫細(xì)胞不會(huì)攻擊自身細(xì)胞，并且在清除病原菌后即時(shí)熄火，而設(shè)置免疫檢查點(diǎn)就是方式之一。
免疫檢查點(diǎn)指的是當(dāng)免疫細(xì)胞過(guò)度興奮時(shí)會(huì)“被死亡”或被抑制的一種現(xiàn)象。免疫細(xì)胞表面有一類特殊的免疫檢查點(diǎn)蛋白，包括大名鼎鼎的PD1、CTLA4等，代表了免疫細(xì)胞的興奮程度，同時(shí)也是其他細(xì)胞檢查的對(duì)象，如果表達(dá)量太高就要對(duì)這個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)行控制。
聽(tīng)上去還挺神奇，具體怎么控制呢？細(xì)胞之間是如何交流的？其實(shí)非常簡(jiǎn)單：免疫細(xì)胞攜帶的免疫檢查點(diǎn)蛋白往往是誘發(fā)自身凋亡的蛋白，也就是說(shuō)免疫檢查點(diǎn)蛋白傳導(dǎo)的是自殺信號(hào)。而我們自身很多細(xì)胞都有與免疫檢查點(diǎn)蛋白配對(duì)的靶蛋白，一旦二者配上對(duì)，自殺信號(hào)便傳入免疫細(xì)胞內(nèi)部，導(dǎo)致免疫細(xì)胞死亡。越興奮的免疫細(xì)胞攜帶的免疫檢查點(diǎn)蛋白越多，越容易暴露和“被死亡”，這就是免疫檢查點(diǎn)預(yù)防免疫細(xì)胞走火入魔的原理。
2.腫瘤細(xì)胞也能通過(guò)免疫檢查點(diǎn)啟動(dòng)免疫細(xì)胞的凋亡
免疫檢查點(diǎn)的出發(fā)點(diǎn)是好的，可惜被狡猾的腫瘤細(xì)胞利用了。腫瘤細(xì)胞表面也表達(dá)了很多免疫檢查點(diǎn)的靶蛋白，原本興奮的免疫細(xì)胞本來(lái)是過(guò)來(lái)清除腫瘤細(xì)胞的，結(jié)果二者的表面蛋白一接觸，免疫細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)蛋白被激活，釋放了自殺信號(hào)，免疫細(xì)胞白白死亡，腫瘤細(xì)胞逍遙法外。
正是因?yàn)槿绱耍Ｗo(hù)免疫檢查點(diǎn)蛋白的單抗應(yīng)運(yùn)而生。單抗的全名是單克隆抗體，就是非常純的特異性識(shí)別免疫檢查點(diǎn)蛋白的抗體，與之識(shí)別后就結(jié)合在免疫檢查點(diǎn)蛋白上，就像給它戴了一頂安全帽。被保護(hù)的免疫檢查點(diǎn)蛋白無(wú)法被腫瘤細(xì)胞結(jié)合，免疫細(xì)胞自然可以正常發(fā)揮功能，將這些奇形怪狀的腫瘤細(xì)胞狠狠清掃干凈！由于這些單抗的存在終止了其他細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的檢查，這類單抗被統(tǒng)稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)難點(diǎn)在于提升效力和穩(wěn)定性
雖然聽(tīng)起來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑釋放了免疫細(xì)胞的威力，但臨床上只有10-30%的病人在使用這類藥物后癌癥得到了長(zhǎng)期有效的控制。為什么那么多病人對(duì)這種療法沒(méi)有響應(yīng)？為什么有一些病人接受治療一段時(shí)間后就產(chǎn)生了耐藥性？主要原因是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥效受到很多因素的影響，比如腫瘤微環(huán)境、腫瘤抗原結(jié)構(gòu)、免疫細(xì)胞數(shù)量和功能、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)是否正常等，而且這些因素經(jīng)常會(huì)發(fā)生變化，更加大了免疫檢查點(diǎn)抑制劑長(zhǎng)期有效的難度。
最典型的一個(gè)例子就是當(dāng)淋巴細(xì)胞表面一個(gè)免疫檢查點(diǎn)蛋白被單抗保護(hù)后，會(huì)激勵(lì)其他免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，故意增大被其他細(xì)胞識(shí)別的機(jī)會(huì)，降低自己的活躍程度。沒(méi)人知道淋巴細(xì)胞為什么要這樣做，但這無(wú)疑大大減弱了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。
正是出于上述原因，科學(xué)家們開(kāi)始將兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，或?qū)⒚庖邫z查點(diǎn)抑制劑與其他治療手段相結(jié)合，能夠在一定程度上增大治療的效果和穩(wěn)定性。
可能有的朋友會(huì)問(wèn)，疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷了對(duì)免疫細(xì)胞的監(jiān)測(cè)和控制，會(huì)不會(huì)造成過(guò)度免疫反應(yīng)呢？沒(méi)錯(cuò)，疫檢查點(diǎn)抑制劑的副作用就包含皮膚不良反應(yīng)、腹瀉、腸炎、肺炎、關(guān)節(jié)疼痛等，均與淋巴細(xì)胞過(guò)度活化有關(guān)。因此用藥的劑量、時(shí)間都非常關(guān)鍵。
腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的戰(zhàn)斗從未停歇，就好像武俠小說(shuō)中的高手過(guò)招，每次比武雙方必定互相展示一些新的招式，而科研人員和醫(yī)生則試圖通過(guò)分析二者的一招一式，幫助免疫細(xì)胞占據(jù)上風(fēng)，而免疫檢查點(diǎn)正是科研人員們?cè)O(shè)計(jì)抗癌藥物源源不斷的靈感來(lái)源。希望免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治愈率能高一點(diǎn)、再高一點(diǎn)，讓更多的人不再受癌癥疾病的折磨。
參考文獻(xiàn)
Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors in Tumor Immunotherapy. Front Pharmacol. 2021 Sep 1;12:731798. doi: 10.3389/fphar.2021.731798. PMID: 34539412; PMCID: PMC8440961.
Guo H, Bai R, Cui J.Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020;23(2):101-110. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05
本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品
作者：趙蓓
審核：王鎮(zhèn)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科 副主任醫(yī)師
出品：中國(guó)科協(xié)科普部
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